§1. Синонимы

IUPAC: сложные эфиры 4-оксибензойной кислоты.

Русский: (сложные) эфиры п-гидроксибензойной кислоты, (сложные) эфиры п-оксибензойной кислоты, (сложные) эфиры р-оксибензойной кислоты, п-оксибензоаты, парабены.

Немецкий: p-Hydroxybenzoеsàurееstеr, PHB-Estеr, Solbrol®. Nipaester, Nipagin®, Nipasol®, Nipakombin®.

Английский: esters of p-hydroxybenzoic acid, parabens.

Французский: esters de l'acide p-hydroxybenzoîque.

Итальянский: esteri p-idrossibenzoîci.

Испанский: esters del ácido p-hidroxibenzoico.

§2. Историческая справка

Эфиры п-оксибензойной кислоты были предложены как консерванты в качестве заменителей салициловой и бензойной кислот, недостаток которых за­ключается в том, что они эффективны только в сильно кислой среде. Т. Сабаличка предположил, что сложные эфиры должны быть лишены этого недостатка, и в начале 20-х годов нашего столетия синтезировал различные алкил- и арил-п-оксибензоаты. В 1923 году он предложил их в качестве консервантов пищевых продуктов и лекарств. Несмотря на определённые технические удобства и от­носительную безвредность по сравнению с известными к тому времени консер­вантам и, эфиры п-оксибензойной кислоты из-за своих органолептических свойств нашли очень ограниченное применение в консервировании пищевых продук­тов. Область использования парабенов – консервирование фармацевтических и косметических препаратов, в которых может быть использовано главное преиму­щество этих веществ – эффективность в слабокислой и нейтральной среде.

§3. Свойства

Рисунок (с. 147)

Эфиры п-оксибензойной кислоты имеют общую формулу. Их свойства приведены ниже.

Парабены представляют собой белые кристаллические порошки. Их натрие­вые производные хорошо растворимы в воде, но в нещелочных растворах не мо­гут существовать из-за гидролиза. Растворимость парабенов в маслах возрастает с увеличением длины алкильного радикала и составляет от 2 до 5% в зависимо­сти от сорта масла. Из-за хорошей растворимости в маслах и плохой в воде эти вещества в основном оказываются в масляной фазе эмульсий; в водной фазе их концентрация невелика. Добавление парабенов к пищевым продуктам приводит к некоторому ослаблению вкусовых ощущений.

§4. Аналитические сведения

Эфиры п-оксибензойной кислоты можно выделить из исследуемого пище­вого продукта экстракцией диэтиловым эфиром, смесью диэтилового и петро­лейного эфиров или перегонкой с водяным паром из кислых растворов. Дистил­лят омыляют до п-оксибензойной кислоты и последнюю определяют спектрофотометрически при 255 нм [4]. Для идентификации и разделения парабенов ис­пользуются ВЭЖХ и ТСХ.

§5. Получение

Эфиры синтезируют этерификацией п-оксибензойной кислоты соответст­вующим спиртом. Кислота получается по модифицированной реакции Кольбе из фенолята калия и диоксида углерода под давлением при температуре 180-250°С.

§6. Токсиколого-гигиеническая оценка

Острая токсичность. Острая токсичность эфиров п-оксибензойной кислоты с низкомолекулярными спиртами тем ниже, чем длиннее спиртовый остаток. Для мышей LD50, метилового и пропилового эфиров составляет около 8 г на 1 кг массы тела, а их натриевых производных – соответственно 2 и 3,7 г на 1 кг массы тела. Для натриевых производных этилового и бутилового эфиров LD50 равна 2 и 0,95 г на 1 кг массы тела. По другим данным. LD50 этилового эфира равна 6 г на 1 кг массы тела, а для пропилового и бутилового эфиров – соответственно 6,3 и 13,2 г. Для кроликов LD50 метилового эфира составляет примерно 3 г на 1 кг массы тела. В сочетании с другими консервантами ост­рая токсичность эфиров п-оксибензойной кислоты не увеличивается.

Субхроническая токсичность. Скармливание кроликам 500 мг метил-п-ок-сибензоата на 1 кг массы тела в день в течение 6 дней не приводило ни к каким нарушениям; дозы в 3000 мг оказались токсичными. Кошки и собаки чувстви­тельнее кроликов. Субхроническая токсичность пропилового эфира имеет тот же порядок, что и метилового. Прием 2 г метилового и пропилового эфиров в день переносился человеком в течение месяца без нарушений. У крыс при субхроническом оральном применении 2,5% (самцы) и 5% (самки) изопропилового эфира п-оксибензойной кислоты наблюдалось характерное уменьшение массы тела.

Хроническая токсичность. При скармливании 0,9-1,2 г метилового, этило­вого, пропилового и бутилового эфиров п-оксибензойной кислоты на 1 кг массы тела в течение 2 лет не обнаружено никаких специфических нарушений. Гисто­логических изменений почек, печени, лёгких и других внутренних органов не наблюдалось. Скармливание 5,5-5,9 г на 1 кг массы тела в день приводит к за­медлению развития молодняка крыс. Собаки переносят 1 г на 1 кг массы тела в день в течение по крайней мере года.

После того как изучение пролиферации клеток преджелудка крыс привело к положительным результатам, SCF установила временное значение ДСП 0-10 мг на 1 кг массы тела.

Метиловый эфир п-оксибензойной кислоты не проявляет канцерогенных свойств.

Реакции непереносимости. Эфиры п-оксибензойной кислоты, наряду с бен­зойной кислотой и некоторыми азокрасителями, считают пищевой добавкой со значительным сенсибилизирующим потенциалом. Как при оральном, так и при локальном применении парабены могут вызывать реакции непереносимости, на­пример крапивницу. Обычно речь идёт о псевдоаллергических реакциях, но есть сведения и об истинных аллергиях.

Биохимическое поведение. Эфиры п-оксибензойной кислоты быстро и пол­ностью всасываются из желудочно-кишечного тракта и гидролизуются; по­этому накопления их в организме ожидать не следует. Выделение образующейся при гидролизе п-оксибензойной кислоты происходит через мочу. У крыс в тече­ние 24 часов около 40% выделяется в виде самой кислоты, а 23% в виде п-оксигиппуровой кислоты и ее глюкуронового эфира. В крови обнаруживаются толь­ко незначительные количества п-оксибензойной кислоты. У кроликов выде­ление протекает, в принципе, так же, отличается только соотношение метаболи­тов. Аналогично происходит выделение у кошек и собак. После многодневного перорального приёма 2 г пропил-п-оксибензоата человеческая мо­ча содержит примерно 14% введённого эфира в виде п-оксибензойной кислоты, 4% в виде п-оксигиппуровой кислоты, а остаток (предположительно) в виде сульфопроизводного п-оксибензойной кислоты. Метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры п-оксибензойной кислоты оказывают спермицидное действие; поэтому обсуждается их использование в контрацепции.

§7. Законодательные аспекты применения в пищевых продуктах

Метиловый, этиловый и п-пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, а также их натриевые производные разрешены в большинстве стран для консерви­рования многих пищевых продуктов100. Предельно допустимые количества (за некоторыми исключениями) составляют от 0,1 до 0,2%.

§8. Действие на микроорганизмы

Общие критерии действия. Антимикробное действие парабенов растет с уве­личением длины алкильного радикала. Так, по сравнению с фенолом метиловый эфир проявляет в 3-4 раза более сильное антимикробное действие, этиловый - в 5-8 раз, пропиловый – в 17-25 раз, бутиловый - в 30-40 раз и бензиловый эфир – в 70-110 раз. Однако на этот эффект накладывается обрат­ная зависимость растворимости эфиров в воде от длины алкильного радикала. Подобно фенолу парабены из-за наличия гидроксильной группы могут взаимо­действовать с белками, эмульгаторами и другими компонентами субстрата и тем самым инактивироваться. По механизму действия парабены схожи с фенолом. Кроме того, они разрушают клеточные мембраны, денатурируют внутриклеточ­ные белки и вступают в реакции с коферментами.

По данным работ, антимикробное действие парабенов основано на замедлении усвоения таких важных питательных веществ, как глюкоза и про­лин, и на разрушении комплексной структуры клеточной мембраны.

Эфиры п-оксибензойной кислоты нс способны к электролитической диссо­циации; поэтому их антимикробное действие мало зависит от значения рН кон­сервируемой среды. В этом заключается преимущество эфиров перед органи­ческими кислотами-консервантами.

Увеличения минимальной действующей концентрации под влиянием подпороговых концентраций у парабенов не происходит.

Спектр действия. Эфиры п-оксибензойной кислоты, подобно бензойной и сорбиновой кислотам, принадлежат к консервантам с преимущественно фунгистатическим действием. Правда, бактериостатическое действие эфиров благода­ря фенольным группам несколько сильнее действия обеих названных кислот, это справедливо в особенности для грамположительных видов. Из-за несколько различного действия отдельных эфиров п-оксибензойной кислоты иногда их применяют в смеси. Минимальные эффективные концентрации парабенов по отношению к некоторым бактериям, дрожжам и плесневым грибам, вызывающим порчу пищевых продуктов, приведены в табл. 21.

Таблица 21. Тормозящее действие парабенов против микроорганизмов 

§9. Области применения

Применение эфиров п-оксибензойной кислоты в консервировании пище­вых продуктов определяется тремя факторами: независимостью их действии от величины рН, очень малой растворимостью в воде и органолептическими свой­ствами.

Ранее вследствие своей эффективности в области высоких рН п-оксибензойная кислота103 использовалась для защиты поверхности твердых сыров и твер­докопченых колбас; в этих случаях нежелательные органолептические свойства мешали мало или не мешали совсем. В настоящее время такое применение, а также использование в консервировании кондитерских изделий и рыбопродук­тов почти полностью прекращено.

Сложные эфиры п-оксибензойной кислоты с низкомолекулярными спирта­ми в консервировании напитков не используются, но в США п-гептиловый эфир п-оксибензойной кислоты в небольшом объеме применяется для консервирова­ния пива. В концентрации 8-12 мг на 1 л (примерно равной растворимости) он защищает готовое пиво от дрожжевого и бактериального перебраживания. Однако такая добавка уменьшает стабильность пены и устойчивость пива к охлаждению. Для внесения в пиво эфир предварительно растворяют в спирте или пропиленгликоле.

§10. Прочие действия

Эфиры п-оксибензойной кислоты в консервирующих концентрациях могут вызывать небольшое изменение вкуса пищевых продуктов.

В концентрации свыше 0,1% парабены оказывают локальное анестезирую­щее и спазмолитическое действие.